Den Gefäßen das richtige Signal zurückgeben: John Lee über Diagonals neuen Ansatz bei HHT

Könnte eine Behandlung bei Morbus Osler künftig mehr erreichen, als Blutungen zu verringern? Diagonal Therapeutics entwickelt einen Antikörper, der gestörte Signale in den Gefäßzellen wieder aktivieren soll. Beim Cure-HHT-Kongress auf Cape Cod sprach Miriam Ducke für HHT Germany mit Dr. John Lee, Chief Medical Officer des Unternehmens, über die Hoffnung hinter DIAG723 und die bevorstehende Aufnahme deutscher Patientinnen und Patienten in die Studie.

Weniger Nasenbluten, stabilere Blutwerte, weniger Belastung im Alltag: Für Menschen mit HHT wären das wichtige Fortschritte. John Lee und sein Team verfolgen mit DIAG723 ein Ziel, das noch weiter reicht. Sie möchten an einem grundlegenden Problem der Erkrankung ansetzen – der gestörten Kommunikation innerhalb der Blutgefäße.

Die Idee dahinter erklärt John im Gespräch: Wenn es gelingt, ein wichtiges Signal wiederherzustellen, könnten mehrere Vorgänge in den Gefäßzellen gleichzeitig wieder besser funktionieren. Ob diese Hoffnung trägt, untersucht die laufende Phase-1/2-Studie DIAMOND.

Wie ein Antikörper den Gefäßzellen helfen soll

Unsere Blutgefäße brauchen ständig Informationen: Wann sollen sie wachsen? Wann ist ein Umbau nötig? Und wie bleiben sie stabil? Die Zellen der Gefäßinnenwand empfangen dafür Signale über Rezeptoren – Andockstellen auf ihrer Oberfläche.

Bei HHT ist dieses Zusammenspiel gestört. Bei HHT1 betrifft die genetische Veränderung meist Endoglin, bei HHT2 den Rezeptor ALK1. Beide gehören zu einem Signalsystem, das für gesunde Gefäße wichtig ist.

Hier setzt DIAG723 an. Der sogenannte bispezifische Antikörper kann zwei unterschiedliche Rezeptoren gleichzeitig binden: ALK1 und BMPRII. Er bringt sie auf der Zelloberfläche zusammen und soll dadurch das abgeschwächte Signal wieder aktivieren.

John sieht darin die besondere Chance seines Ansatzes. Vom Rezeptorkomplex aus werden verschiedene Abläufe innerhalb der Zelle beeinflusst. Seine Hoffnung ist deshalb, mit der Behandlung mehrere Folgen der gestörten Signalübertragung zu erreichen.

Hoffnung für HHT1 und HHT2

Eine wichtige Frage für Betroffene lautet: Könnte die Behandlung unabhängig davon helfen, welche der häufigen HHT-Formen vorliegt?

John ist zuversichtlich. Sein Team habe DIAG723 in unterschiedlichen Modellen untersucht – sowohl bei HHT1 als auch bei HHT2. In beiden Fällen habe sich die Signalübertragung normalisieren lassen.

Das macht den Ansatz interessant: Unterschiedliche genetische Veränderungen treffen auf ein gemeinsames Signalsystem, das sich möglicherweise gezielt unterstützen lässt. Welche Menschen tatsächlich profitieren, sollen nun die Studien zeigen.

Auch Menschen mit HHT und gleichzeitig bestehender pulmonal-arterieller Hypertonie, kurz PAH, werden in einem eigenen Teil der DIAMOND-Studie untersucht. Dabei handelt es sich um eine besondere Form des Lungenhochdrucks. Sie ist von einer erhöhten Belastung des Lungenkreislaufs durch einen hohen Blutfluss, etwa bei Lebergefäßmalformationen, zu unterscheiden.

Können sich bestehende Gefäßfehlbildungen zurückbilden?

Für viele Betroffene ist das eine der spannendsten Fragen: Was geschieht mit Gefäßfehlbildungen, die bereits vorhanden sind?

Arteriovenöse Malformationen, kurz AVMs, sind direkte Verbindungen zwischen Arterien und Venen. Das normalerweise dazwischenliegende feine Kapillarnetz wird umgangen. Solche Veränderungen können unter anderem in Lunge, Leber und Gehirn auftreten.

John berichtet, dass Diagonals Ansatz in präklinischen Modellen sowohl neue AVMs verhindert als auch bestehende Fehlbildungen zurückgebildet habe. Genau darin liegt eine große Hoffnung: Die Behandlung könnte möglicherweise nicht nur neue Probleme verhindern, sondern bereits erkrankte Gefäße verändern.

Ob dies auch bei Menschen gelingt, muss die klinische Prüfung zeigen. John macht deutlich, dass die Studien dafür da sind, diese Erwartungen zu überprüfen.

Was die DIAMOND-Studie herausfinden soll

Der Weg beginnt mit einer grundlegenden Frage: Erreicht der Antikörper beim Menschen die gewünschte Wirkung auf den Signalweg – und bei welcher Dosis?

Zunächst werden einzelne, ansteigende Dosen untersucht. Dabei stehen Sicherheit, Verträglichkeit und die Aktivität des Signalsystems im Mittelpunkt. John nennt diesen Schritt „Proof of Mechanism“: den Nachweis, dass der Wirkstoff tatsächlich so arbeitet wie beabsichtigt.

Anschließend sollen wiederholte Behandlungen über einen längeren Zeitraum zeigen, was das für die Betroffenen bedeutet. Werden Nasenblutungen seltener oder schwächer? Verbessern sich die Blutwerte? John spricht außerdem über geplante bildgebende Untersuchungen, mit denen mögliche Veränderungen vorhandener AVMs sichtbar gemacht werden sollen.

Ein messbares Signal im Labor ist dabei erst der Anfang. Entscheidend ist, ob daraus ein spürbarer Nutzen für Menschen mit HHT entsteht. Ist dieser überzeugend erkennbar, können größere Studien den Weg zu einer späteren Zulassung vorbereiten.

Wann könnte daraus ein verfügbares Medikament werden?

Die Frage nach dem Zeitpunkt liegt nahe. John nennt kein festes Datum. Eine Zulassung vor 2030 wäre aus seiner Sicht ein sehr schneller Entwicklungsverlauf.

Bis dahin stehen wichtige Schritte an. Doch mit der laufenden Studie ist die Entwicklung bereits über die reine Laborforschung hinausgekommen: Jetzt wird untersucht, ob die wissenschaftliche Idee Menschen helfen kann.

Deutschland soll bald dabei sein

Zum Abschluss hat John eine konkrete Nachricht für die deutsche HHT-Gemeinschaft. Kurz vor dem Interview habe er mit einem deutschen Prüfarzt gesprochen. Das erste deutsche Studienzentrum sei nahezu bereit.

Als John nachfragte, ob der Start noch einige Monate entfernt sei, lautete die Einschätzung: eher Wochen.

Er freut sich darauf, deutsche Patientinnen und Patienten früh in das Programm einzubeziehen. Sie könnten dazu beitragen, diesen neuen Behandlungsansatz zu prüfen und die Entwicklung mit voranzubringen.

Zum Zeitpunkt des Gesprächs waren in den öffentlichen Studieninformationen Zentren in Homburg und Essen aufgeführt; die Rekrutierung stand dort noch aus. Wer sich für eine Teilnahme interessiert, kann sich über den aktuellen Stand und die Voraussetzungen informieren.

Weitere Informationen zur DIAMOND-Studie und Kontaktmöglichkeiten bietet die Patientenwebsite von Diagonal Therapeutics.