HHT an der Ursache behandeln: Diagonal entwickelt einen neuen Antikörper

Beim Cure-HHT-Kongress auf Cape Cod sprach Miriam Ducke für HHT Germany mit Dr. John Lee, Chief Medical Officer von Diagonal Therapeutics, über den Wirkstoff DIAG723, die nächsten Schritte der klinischen Entwicklung und den bevorstehenden Studienstart in Deutschland.

Für Menschen mit Morbus Osler könnte ein neuer Therapieansatz langfristig mehr verändern als die Blutungsneigung allein: Diagonal Therapeutics entwickelt einen Antikörper, der einen bei HHT gestörten Signalweg wieder aktivieren soll. Ob daraus eine wirksame und sichere Behandlung für Patientinnen und Patienten wird, untersucht derzeit die Phase-1/2-Studie DIAMOND.

Was ist an DIAG723 anders?

Gesunde Blutgefäße brauchen funktionierende Signale. Diese helfen den Zellen der Gefäßinnenwand, Wachstum, Umbau und Stabilität der Gefäße zu steuern. Bei HHT beeinträchtigen genetische Veränderungen diese Kommunikation. Bei HHT1 ist meist das Gen ENG betroffen, bei HHT2 das Gen ACVRL1, das den Bauplan für den Rezeptor ALK1 enthält. Beide gehören zu demselben Signalsystem.

DIAG723 ist ein sogenannter bispezifischer Antikörper: Er bindet an zwei unterschiedliche Rezeptoren, ALK1 und BMPRII, und bringt sie auf der Zelloberfläche zusammen. Dadurch soll der abgeschwächte Signalweg wieder aktiviert werden.

John Lee beschreibt darin den entscheidenden Unterschied zu Ansätzen, die einzelne nachgelagerte Signalwege hemmen. Diagonal möchte weiter oben ansetzen: am Rezeptorkomplex, von dem mehrere Vorgänge innerhalb der Zelle abhängen. Das Unternehmen hofft, auf diese Weise einen umfassenderen Effekt auf die Erkrankung zu erzielen. Ein klinischer Nachweis für diese Erwartung steht noch aus; eine Überlegenheit gegenüber anderen Therapien ist bisher nicht belegt.

Könnte die Behandlung bei HHT1 und HHT2 wirken?

Nach Lees Darstellung hat Diagonal den Ansatz in unterschiedlichen präklinischen Modellen untersucht. Sowohl bei HHT1 als auch bei HHT2 habe der Wirkstoff die gestörte Signalübertragung normalisiert. Das Unternehmen sieht darin eine Grundlage für die Hoffnung, verschiedene genetische Formen von HHT behandeln zu können.

Auch die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) spielt in dem Entwicklungsprogramm eine Rolle. Ein eigener Teil der DIAMOND-Studie soll Menschen mit HHT und gleichzeitig bestehender PAH einschließen. Diese besondere Form des Lungenhochdrucks ist von anderen Ursachen eines erhöhten Lungendrucks bei HHT zu unterscheiden, etwa einer erhöhten Herzleistung infolge von Lebergefäßmalformationen.

Nicht nur verhindern, sondern auch zurückbilden?

Eine besonders wichtige Frage für die HHT-Gemeinschaft ist, ob eine Behandlung bereits vorhandene Gefäßfehlbildungen verändern kann. Arteriovenöse Malformationen, kurz AVMs, sind direkte Verbindungen zwischen Arterien und Venen, bei denen das normale Kapillarnetz umgangen wird.

Lee berichtet, dass Diagonals Ansatz in präklinischen Modellen sowohl die Entstehung von AVMs verhindert als auch bestehende Fehlbildungen zurückgebildet habe. Das ist ein vielversprechender Befund, aber noch kein Nachweis, dass sich beispielsweise Leber- oder Lungen-AVMs bei Menschen zurückbilden lassen. Genau solche Erwartungen müssen klinisch geprüft werden.

Welche Meilensteine stehen als Nächstes an?

Die DIAMOND-Studie befindet sich in einer frühen Entwicklungsphase. Zunächst werden einzelne, ansteigende Dosen untersucht. Neben Sicherheit und Verträglichkeit möchte das Unternehmen feststellen, ob der Wirkstoff den gewünschten Signalweg beim Menschen aktiviert und welche Dosis dafür geeignet ist.

Lee nennt diesen Schritt „Proof of Mechanism“: den Nachweis, dass der beabsichtigte Wirkmechanismus tatsächlich greift. Anschließend sollen wiederholte Behandlungen über einen längeren Zeitraum zeigen, ob daraus ein spürbarer Nutzen entsteht. Dazu gehören insbesondere Veränderungen bei Nasenbluten und Blutwerten. Im Interview spricht Lee außerdem über geplante bildgebende Untersuchungen, mit denen mögliche Veränderungen vorhandener AVMs erfasst werden sollen.

Erst wenn ein klinischer Nutzen überzeugend erkennbar wird, ist ein weiterer zentraler Meilenstein erreicht: der „Proof of Concept“. Darauf könnten Gespräche mit den zuständigen Behörden und größere Studien folgen, die eine spätere Zulassung ermöglichen sollen.

Wann könnte eine zugelassene Therapie verfügbar sein?

Eine verbindliche Zeitangabe macht Lee nicht. Eine Zulassung vor 2030 bezeichnet er als sehr schnellen Entwicklungsverlauf. Das ist eine allgemeine Einschätzung und keine Zusage, dass DIAG723 bis dahin zugelassen sein wird. Entscheidend bleiben die Ergebnisse der Studien zu Sicherheit und Wirksamkeit.

Deutschland soll bald Teil der Studie werden

Zum Abschluss des Gesprächs hat Lee eine konkrete Nachricht für die deutsche HHT-Gemeinschaft: Nach einem kurz zuvor geführten Gespräch mit einem deutschen Prüfarzt sei das erste deutsche Studienzentrum nahezu bereit. Der erwartete Zeitraum bis zur Aufnahme von Patientinnen und Patienten liege eher bei Wochen als bei Monaten.

Damit könnten deutsche Teilnehmende früh zur klinischen Prüfung dieses neuen Ansatzes beitragen. Die öffentlich zugänglichen Studieninformationen nennen Zentren in Homburg und Essen; der dort ausgewiesene Status lautet „genehmigt, Rekrutierung ausstehend“.

Nach John Lees Aussage soll die Aufnahme deutscher Patientinnen und Patienten in die DIAMOND-Studie in den kommenden Wochen beginnen. Informationen zum Studienprogramm und Kontaktmöglichkeiten bietet die [Patientenwebsite von Diagonal Therapeutics](https://diagonaltx.com/patients).